Клеточная терапия: достижения, ограничения и вызовы
Лекарства, состоящие из иммунных клеток пациента, модифицированных с помощью генной инженерии – одна из самых горячих тем в медицине. Впрочем, по состоянию на сегодняшний день таких лекарственных средств было одобрено мало.Когда речь идет о клеточной терапии, на ум сразу приходят CAR Т-препараты. CAR (chimeric antigen receptor – причудливый антигенный рецептор) – искусственно синтезированные молекулы со сложным строением. Их создают для распознавания специфических мишеней-антигений, находящихся на поверхности злокачественных клеток. Часто это рецепторы CD19, CD22 и BCMA, специфичные для гематологических опухолей. В последнее время создаются биспецифические CAR – способные распознавать несколько антигенов одновременно.
При создании CAR важно учитывать, чтобы аналогичных мишеней не находилось на поверхности нормальных клеток, иначе они также подвергаются атакам, как и злокачественные, что сделает препарат крайне токсичным.
Каждая часть причудливого рецептора (домен) в молекулах CAR выполняет свои функции. Важнейший домен распознавания антигена \\таргетный домен (antigen recognition [targeting] domain) ищет и идентифицирует злокачественные клетки. Образно говоря, CAR рецептор подходит к молекулам на поверхности раковой клетки как ключ к замку. Если такой ключ отсутствует, то Т-клетки перестают видеть раковые. В таких случаях говорят, что опухоль избегает иммунного наблюдения, и это позволяет раку прогрессировать.
Как создают CAR-Т и как проводится клеточная терапия
CAR Т-клеточная терапия использует собственные лейкоциты пациента для борьбы с раковыми клетками. Соответственно первый этап терапии заключается в получении лейкоцитов пациента путем забора крови и лейкофереза. Кроме самого отбора лейкоцитов, имеет значение их качественный состав. В генетический код отобранных лейкоцитов вставляют новые участки с помощью вектора (вируса или транспозона), чтобы они смогли отыскать опухоль.
Модифицированные лейкоциты, содержащие CAR, размножают в лабораторных условиях. Приблизительно через 20 дней, получив достаточное количество, их вводят пациенту. Для экономии времени предложен вариант использования донорских лейкоцитов: это позволило бы заранее готовить препарат в необходимом количестве.
Перед обратной инфузией лейкоцитов, содержащих CAR, пациенту проводят курс химиотерапии, направленный на снижение количества собственных нормальных лейкоцитов, поскольку в таких условиях введенные специальные клетки размножаются более интенсивно. В дальнейшем измененные лейкоциты самостоятельно размножаются в крови пациента, обеспечивая относительно стойкий противоопухолевый иммунитет.
Существующие препараты
Сейчас в США одобрено только шесть CAR-T-препаратов и все они применяются для лечения определенных типов гематологических опухолей в поздних линиях терапии.
Breyanzi от Bristol Myers Squibb,
Abecma, разработанный Bristol Myers Squibb вместе с 2seventy bio,
Carvykti от Janssen и Legend Biotech,
Kymriah от Novartis,
а также Tecartus от Kite Pharma,
Yescarta, тоже от Kite Pharma.
Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США недавно выпустило предупреждение о безопасности для всех шести CAR-T-препаратов: регулятора обеспокоил риск развития развития у пациентов вторичных злокачественных новообразований после такого лечения.